O óxido nítrico é um importante regulador do panorama epigenético dos estados homeostáticos e patológicos celulares, especialmente por meio de modificações pós-traducionais nas enzimas moduladoras do epigenoma. Considerando que alterações no padrão de acetilação de histonas foram associadas ao desenvolvimento e progressão do câncer oral, o objetivo deste estudo foi analisar a expressão imuno-histoquímica de H3K9ac e H3K27ac em diferentes estágios da carcinogênese oral induzida por 4-nitroquinolina-N-óxido (4NQO) em camundongos Nos2+/+ (tipo selvagem) e Nos2-/- (knockout). Camundongos C57BL/6J e B6.129P2-Nos2tm1Lau/J foram tratados com 4NQO na água potável a 50μg/mL por 16 semanas e observados por 8 semanas. As línguas foram submetidas à análise histopatológica e imunohistoquímica para expressão de H3K9ac e H3K27ac. A reação antígeno-anticorpo foi analisada com quickscore (QS). Ambas as marcas de acetilação de histonas foram expressas no epitélio normal. Os valores de QS foram maiores na displasia moderada dos camundongos Nos2-/- (p=0,025) quando comparados aos Nos2+/+, e a displasia leve teve valores menores para H3K9ac quando comparada à displasia moderada e grave no grupo Nos2-/- (p=0,015 ). H3K27ac aumentou significativamente da mucosa normal para displasia leve em camundongos Nos2+/+ (p = 0,007). Outrossim, camundongos Nos2+/+ apresentaram maior número de displasias leves positivas para H3K27ac quando comparados a Nos2-/- (p=0,023). Destarte, o padrão de acetilação de histonas muda na carcinogênese oral murina, principalmente quando o revestimento epitelial da língua se torna displásico, e que tais modificações epigenéticas podem ser mediadas por iNOS.